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浅析水分活度测定在非无菌制剂微生物控制中的应用
发布时间:2021-11-19 点击量:80

微生物指标是反映药品安全性和有效性的重要指标,而水在药品生产中用量大,使用广,用于生产过程及药物制剂的制备,药品中不可避免地含有水分。长期以来,水分含量是反映药品质量安全和稳定的一个重要参数。然而,用于控制微生物导致的变质,水分活度(water activity)是比水分含量更重要的一个参数 , 它是产品中微生物可利用水的量度,是影响微生物生长的关键因素之一。

 

美国药典USP 率先将水分活度应用于制药领域微生物控制,(USP)<1112> 水分活度测定在非无菌制剂中的应用于2006 年发布,用以指导水分活度在非无菌制剂微生物控制中的应用,包括一系列微生物生长需要的水分活度数据和基于产品水分活度的微生物限度检查建议,推荐水分活度的测量方法等内容。

1 水分活度概述

水分活度(aw),是相同温度下产品水蒸气压(P)与纯水蒸气压(Po)的比值。它在数值上等于封闭系统中由产品产生的相对湿度(RH)的1/100。水分活度和平衡相对湿度(ERH)之间的关系由以下等式表示:ERH=aw×100%

 

水分活度是物理化学术语,反映产品中水的能量状态,表示水与产品成分之间结合的紧密程度,aw 值介于0~1。

 

水分活度测定一般采用物理或化学方法,常用的方法有水分活度仪测定法和恒定相对湿度平衡法(康卫氏皿扩散法)。国际上多采用仪器测定法。目前,水分活度测定常用的3 种方法是露点/ 冷面镜法、电子湿度计法和相对平衡湿度法。露点/ 冷面镜法是USP、欧洲药典(EP)、日本药局方(JP)、美国分析化学家协会(AOAC)、国际标准化组织(ISO)等推荐的测定水分活度的标准方法。

2 水分活度与微生物生长的关系

1953 年William James Scott 发现了水分活度影响微生物生长,1957 年提出了微生物生长所需的水分活度限值,并明确了是水分活度而不是水分含量影响微生物生长。目前这一概念已经作为预测微生物生长,反映产品稳定性和安全性的参数而被广泛认可。降低水分活度将会导致微生物生长停滞期的延长,代谢活性的降低,生长繁殖速率的降低,细菌内生孢子和霉菌孢子活性的降低,产生毒素的减少,以及细菌孢子耐热性增加等作用。

 

在微生物学中细菌、酵母菌和霉菌的新陈代谢、繁殖、孢子萌发和生存需要可利用水,水分活度是反映存在于产品中微生物新陈代谢的可利用水(非结合水或自由水)的量度。因此水分活度是预测产品中潜在微生物生长繁殖的有力工具。

 

3 水分活度在非无菌制剂微生物控制中的应用

通过测量和控制药品处方的水分活度,可以减少或消除微生物增殖风险。在稳定储存条件下,水分活度是药品的固有属性。在科学的微生物风险评估的基础上,可根据水分活度制定有针对性的个性化微生物控制方案,如全面的微生物限度检查或减少日常检查。应注意的是使用水分活度进行微生物控制,必须遵循严格的GMP,以确保微生物的负载。USP<1112> 提供了药品处方对微生物污染影响的指导,降低药品水分活度对预防潜在微生物的增殖大有裨益;非无菌制剂的处方、生产步骤和测试应反映这一参数。

 

水分活度远低于0.75(例如:片剂,胶囊,非水液体药品,软膏和栓剂等剂型)的药品将是减少微生物限度检查和稳定性评价研究对象。在进行药品生产时如原辅料微生物指标优良,生产环境不产生微生物污染,本身具有减少微生物的生产过程,制剂有抗微生物活性,以及生产场所已建立了与其产品相关的低生物负载的历史测试数据时,建立合理的微生物风险评估体系,通过水分活度反映微生物稳定性十分有效。

 

4测定水分活度的意义

微生物生长有水分活度要求,低于此要求的微生物将不能生长。因此,水分活度控制作为微生物风险控制的关键环节,也是影响药品稳定性的关键参数。通过设计和控制药品水分活度,优化处方,可准确的评估药品的安全性和稳定性,降低微生物增殖风险。不同水分活度的药品中的微生物生存行为对于药品微生物控制非常重要。

 

对于制药工业,非无菌制剂水分活度与以下方面有关:(1)药品处方以及抑菌体系的抑菌有效性;(2)药品处方中易于化学水解的活性药物成分的降解;(3)药品处方(尤其是液体、膏、乳液和霜)易受微生物污染的程度;(4)提供了减少微生物限度检查,依照通则非无菌制剂微生物限度检查法筛查药品有效性、稳定性和控制菌释放的理论依据。低水分活度会防止微生物在药品上的生长繁殖。

 

意大利Steroglass斯特洛WaterLab 高精度露点水分活度仪,采用镜面冷却露点传感器和创新的智能控制模式,分辨率高达0.0001aw,准确性0.003aw,,5min之内即可完成测试,可以准确、快速测出样品的水活度值(aw)。

并且,该设备运用新的校准和精确的温度控制系统,可以使样品仓内温度迅速达到温度(如25℃)。另外,该设备可控制样品室内温度:15-50℃,并带有TEST LIFE模拟程序,可以帮助用户测定不同温度条件下样品的水分活度,为产品的储存温度和包装条件提供有效的判断依据,对于判断产品真实货架寿命具体实际的参考意义。

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